Cancerul ovarian si mutatiile BRCA

O campanie educationala initiata de Fundatia Renasterea, cu sprijinul Astra Zeneca

Cancerul ovarian este relativ rar (locul 5 ca incidenta intre cancerele feminine), insa datorita simptomelor nespecifice, tinde sa fie diagnosticat in faze avansate. 3/4 din cazuri sunt diagnosticate in stadiile III/IV, doar 35% dintre paciente reusind sa supravietuiasca 5 ani. Are cea mai mare rata de mortalitate dintre toate cancerele ginecologice.

  • Care sunt factorii de risc pentru cancerul ovarian?

Varsta inaintata creste riscul de a dezvolta cancer ovarian

Sunt de asemenea importanti factorii care modifica numarul de ovulatii: nuliparitatea, menarha precoce si menopauza tardiva cresc riscul. Pe de alta parte, administrarea contraceptivelor orale, sarcina si alaptarea precum si ligaturarea trompelor uterine sunt asociate cu diminuarea riscului de cancer ovarian.

Mutatiile genetice joaca un rol important in determinarea riscurilor de aparitie, dar si de evolutie a bolii. Aceste mutatii pot fi mostenite de la parinti, sau pot fi dobandite pe parcursul vietii. 10% – 15% din cazurile de cancer ovarian apar in contextul unei predispozitii genetice, avand legatura de cele mai multe ori cu mutatia genelor BRCA1 sau BRCA2. 

  • Ce rol au genele BRCA?

Genele BRCA1 si BRCA2 sunt gene supresoare tumorale. Proteinele codificate de genele BRCA1 si BRCA2 regleaza cresterea celulara si previn diviziunea anormala care ar putea conduce la dezvoltarea tumorilor.

Repararea ADN-ului este un mecanism vital atat pentru mentinerea in stare functionala a tesuturilor normale, cat si pentru a inhiba dezvoltarea si progresia cancerului. Leziunile din structura lanturilor ADN apar frecvent, iar procesele de reparare a acestora prelungesc durata de viata a celulelor. Celulele canceroase isi dezvolta o capacitate crescuta de proliferare. 

(Fig. 1) Factori care pot provoca leziuni ale ADN

Anumite mutatii ale genelor BRCA1 si BRCA2 conduc la un risc crescut de cancer mamar sau ovarian (prescurtarea BRCA avand la baza provenind din “BReast Cancer” – cancer de san). In populatia generala, o persoana din 300 – 800 este purtatoare a unei mutatii, insa femeile care sunt purtatoare ale unei mutatii a BRCA1 sau BRCA2 prezinta un risc de pana la 80% de a face cancer de san pana la varsta de 90 de ani; riscul de a face cancer ovarian este de aproximativ 55% pentru femeile cu mutatii ale BRCA1 si de aproximativ 25% pentru femeile cu mutatii ale BRCA2.

  • Exista mai multe tipuri de mutatii:

Mutatii mostenite (germinale)

Pot fi transmise descendentilor, transmitandu-se astfel riscul de aparitie a anumitor tipuri de cancer. 

(Fig. 2) Transmiterea mutatiilor genetice de la parinti la copii.

Mutatii dobandite (somatice)

O mutatie somatica apare in anumite celule din corp, nu poate fi mostenita, nu se regaseste in celulele reproducatoare si nu se trasmite descendentilor. Un individ ce prezinta o mutatie mostenita poate dezvolta pe parcursul vietii si o mutatie somatica. Mutatiile somatice pot furniza informatii legate de mecanismul de aparitie a cancerului.

In cazul mutatiilor BRCA 1 sau BRCA2, este posibil ca aceeasi persoana sa dezvolte mutatii atat la nivelul ovarului cat si al sanului, simultan sau in timp, de aceea testarea genetica poate fi recomandata de catre medicul oncolog, pacientelor care deja au fost diagnosticate cu un tip de cancer de san sau ovarian, precum si familiilor acestora.

Ambele tipuri de mutatii (mostenite si dobandite) joaca de asemenea un rol important in raspunsul la anumite tratamente: chimioterapie sau molecule tintite.

  • Cat de des apar mutatiile BRCA?

Mutatiile mostenite ale BRCA1 sau BRCA2 sunt observate in 8 – 9% dintre pacientele cu cancer ovarian, mutatiile BRCA1 fiind cele mai frecvent intalnite. 

Mutatiile BRCA sunt asociate cu antecedente familiale de cancer mamar sau ovarian, dar o proportie semnificativa a mutatiilor BRCA ar ramane nedepistate in cazul in care antecedentele familiale ar fi singurul criteriu utilizat pentru a prezice situatia mutatiilor, pentru ca multe paciente nu au un istoric familial complet, sau au mutatii dobandite, nu mostenite.M

  • Testarea mutatiilor BRCA

Mutatiile genelor BRCA1 si BRCA2 se pot identifica atat preventiv (in cazul persoanelor cu antecedente familiale) cat si dupa un diagnostic de cancer mamar sau ovarian, pentru a evalua atat riscurile de recidiva si prognosticul general, cat si pentru a decide terapia cea mai potrivita. Nu este de neglijat nici evaluarea riscului la care sunt expusi alti membri ai familiei, pentru a putea lua masuri preventive de screening si chiar interventie.

In cazul unei paciente cu cancer ovarian, ghidurile de practica medicala recomanda testarea mutatiilor genelor BRCA1 si BRCA2 cu precadere in urmatoarele situatii:

A. Istoric familial cunoscut de mutatie patogena BRCA1 si BRCA2

  • ≥3 cazuri de cancer mamar si/sau ovarian, cel putin 1 diagnosticat sub 50 ani
  • Doua cazuri de cancer mamar diagnosticate sub 40 ani

B. Istoric personal / familial de combinatii intre diferite tipuri de cancer:

  • cancer mamar la barbat, cancer ovarian epitelial, cancer mamar cu debut la varsta tanara, cancer pancreatic sau cancer de prostata agresiv.
  • Cancer mamar bilateral cu debut la varsta tanara
  • Cancer mamar si ovarian la aceeasi pacienta
  • Cancer mamar triplu negativ

Pentru pacientele diagnosticate cu cancer ovarian, sunt disponibile teste genetice pentru depistarea mutatiilor BRCA1 si BRCA2. Pentru efectuarea acestor teste este necesara recoltarea unei probe de sange, posibil si a unei biopsii din tumora, iar inainte si/sau dupa efectuarea testului este posibila consilierea genetica (la solicitarea pacientei). Testul este recomandat de catre un medic oncolog, iar rezultatele vor fi trimise inapoi medicului cat si pacientei. Pasii recomandati pentru intregul proces sunt cei de mai jos:

Testarea mutatiilor BRCA se poate face in orice moment al evolutiei bolii, chiar daca pacienta urmeaza un tratament.

  • Interpretarea rezultatelor testelor 

Rezultatele obtinute in urma efectuarii testului trebuie sa fie interpretate in contextul mutatiei particulare identificate si al antecedentelor pacientului. In cazul in care s-a identificat o mutatie germinala (mostenita) la o pacienta cu cancer ovarian, se poate verifica printr-un test suplimentar, solicitat la cerere, daca aceasta mutatie a fost transmisa sau nu descendentilor.

Nu toate mutatile sunt patogene. Studiile arata ca acestea sunt mai frecvente la pacientele cu tumori ovariene recurente, sensibile la medicamentele pe baza de platina (38%) comparativ cu pacientele cu tumori ovariene rezistente la medicamentele pe baza de platina (17%).  

Studiile arata ca pacientele cu cancer ovarian care au mutatii BRCA au si intervalele fara recidiva mai lungi, iar prognosticul este in general mai bun, cu o rata de supravietuire globala crescuta, datorita raspunsului mai bun atat la medicamentele pe baza de platina, cat si la tratamentele care tintesc celulele cu aceste mutatii.

Cunoasterea statusului BRCA este asadar importanta pentru evaluarea riscurilor, atat pentru pacienta cat si pentru familia sa, dar si pentru a ghida deciziile terapeutice. Pacientele cu mutatii BRCA 1 sau BRCA 2 raspund mai bine la anumite tipuri de tratamente, avand astfel un prognostic mai bunsi o rata de supravietuire globala mai mare,daca primesc tratamentul adecvat.

Cum va puteti testa?

In Romania exista mai multe laboratoare care fac testari genetice pentru depistarea mutatiilor BRCA. Pacientele care au fost deja diagnosticate cu un cancer ovarian pot primi un voucher de testare gratuită de la medicul oncolog curant.

Cod: RO-3885/02.19

Referinte:

  • https://www.esmo.org/Guidelines/Gynaecological-Cancers/Newly-Diagnosed-and-Relapsed-Epithelial-Ovarian-Carcinoma
  • Balmana J, Diez O, Rubio IT, Cardoso F. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22(Suppl 6):vi31–vi34.
  • Jégu M et al. Cancers du sein et de l’ovaire liés aux mutations constitutionnelles délétères BRCA1 et 2 et reproduction : revue de la littérature. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris).
  • Girolimetti G et al. BRCA-associated ovarian cancer: from molecular genetics to risk management. Biomed Res Int. 2014;2014:787143.
  • Walsh T et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(44):18032-7.
  • Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA muta¬tion-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012;30:2654–2663.
  • Dann RB, DeLoia JA, Timms KM, et al. BRCA1/2 mutations and expression: response to platinum chemotherapy in patients with advanced stage epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2012;125:677–682.
  • Majdak EJ, De Bock GH, Brozek I, et al. Prevalence and clinical correlations of BRCA1/BRCA2 unclassified variant carriers among unselected primary ovarian cancer cases – preliminary report. Eur J Cancer 2005;41:143–150.
  • Malander S, Ridderheim M, Masback A, et al. One in 10 ovarian cancer patients carry germ line BRCA1 or BRCA2 mutations: results of a prospective study in Southern Sweden. Eur J Cancer 2004;40:422–428.
  • Balmana J et al. BRCA in breast cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines, Annals of Oncology 22(Supplement6):vi31-vi34,2011doi:10.1093/annonc/mdr373.
  • Sowter HM, Ashworth A. BRCA1 and BRCA2 as ovarian cancer susceptibility genes. Carcinogenesis 2005;26:1651–1656.
  • Haute Autorité de Santé. Guide Affection Longue Durée. Tumeur maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique – Cancer de l’ovaire. Janvier 2010. www.has-sante.fr.
  • Kemp Z, Ledermann J. Update on first-line treatment of advanced ovarian carcinoma. Int J Womens Health. 2013;5:45-51.
  • Tan DS et al. “BRCAness” syndrome in ovarian cancer: a case-control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations. J Clin Oncol. 2008;26(34):5530-6.
  • Sun C et al. The role of BRCA status on the prognosis of patients with epithelial ovarian cancer: a systematic review of the literature with a meta-analysis. PLoS One 2014;9(5):e95285

Related Post

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*


19 − three =